Значение современных методов радионуклидной, а также рентгенофлуоресцентной диагностики в распознавании и контроле лечения заболеваний щитовидной железы.

И.О.Томашевский

Значение современных методов радионуклидной, а также рентгенофлуоресцентной диагностики в распознавании и контроле лечения заболеваний щитовидной железы.

(лекция для врачей радиологов-диагностов, эндокринологов, онкологов)

К основным заболеваниям щитовидной железы (ЩЖ) относятся аутоиммунный тиреоидит (приводящий в конечном итоге к гипотиреозу), диффузный токсический зоб, эндемический зоб, доброкачественные и злокачественные образования органа. Болезни ЩЖ  составляют от 7 до 30% популяции людей и отчасти связаны с наличием йода в окружающей среде. Там, где мало названного элемента в среде увеличивается вклад йоддефицитных болезней (например эндемическго зоба), там, где проводится «слепая» интенсивная йодная профилактика  (скажем, поголовное использование йодированной поваренной соли в пищу без учета концентрации йода в ЩЖ) может увеличиться вклад йодиндуцированных патологических состояний (транзиторные йодиндуцированные гипер- или гипотиреозы).

В основе современной лабораторной диагностики заболеваний ЩЖ лежат ультразвуковое исследование (УЗИ) органа, определение в крови концентрации тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), свободного тироксина (сТ₄), свободного трийодтиронина (сТ₃), антител к тиреопероксидазе (АТП) и тиреоглобулину (АТГ), тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ЩЖ и её опухолевидных образований.   Адекватное сочетание названных методов позволяет устанавливать диагноз на субклинической стадии болезни (то есть до предъявления пациентом специфических жалоб). Радионуклидные и рентгенофлуоресцентные методы диагностики дают возможность при многих конкретных заболеваниях ЩЖ уточнить их патофизиологические особенности и в связи с этими особенностями назначить лечение, а также провести контроль его эффективности. Ниже на основании нашего опыта будет показана необходимость практического использования радионуклидных и рентгенофлуоресцентных методов диагностики при комплексном распознавании наиболее часто встречающихся болезней ЩЖ.

Аутоиммунный тиреоидит. Хроническое заболевание ЩЖ, которое может долго протекать не приводя к нарушению тиреоидной функции. Прогрессирование заболевания приводит к первичному гипотиреозу. В ряде случаев тиреоидит может осложниться гипертиреозом (так называемый Хашитоксикоз).  Использование современной лабораторной диагностики (см. выше) позволяет эндокринологу без особых затруднений устанавливать диагноз. При этом патологическом состоянии применение радионуклидных технологий малоинформативно.  Метод ренгено-флуоресцентной диагностики функции ЩЖ по концентрации интатиреодного стабильного йода может быть применен как скрининг первичного гипотиреоза – основного осложнения аутиммунного тиреоидита и других заболеваний. В этой связи следует отметить, что распространенность гипотиреоза составляет 0,2 – 2% — для манифестного и 7 – 10% — для субклинического среди женщин, а также  2 – 3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более.

В основе современной диагностики гипотиреоза лежит определение в крови уровня ТТГ и сТ₄. Доминирующее значение отводится определению концентрации ТТГ. Определение уровня сТ₄ не является обязательным, а исследования концентрации в крови сТ₃ с целью диагностики гипотиреоза не показано.

Если проанализировать представленные данные о том, что с одной стороны, клиническая картина гипотиреоза крайне не специфична (даже «явные симптомы» могут не найти подтверждения при гормональном исследовании, наряду с этим имеющийся гипотиреоз, сопровождающийся значительным повышением уровня ТТГ, иногда протекает бессимптомно), а с другой стороны, о том, что патологическое значение имеет уже субклинический гипотиреоз, у которого по определению нет специфических симптомов, возникает совершенно закономерный вопрос о целесообразности широкого использования высокочувствительных методов определения уровня ТТГ в крови у лиц, не предъявляющих никаких жалоб, то есть о скрининге гипотиреоза. Несмотря на приведенные данные, в настоящее время единого мнения о целесообразности скрининга на гипотиреоз у взрослых нет в основном  из-за относительно высокой стоимости исследования ТТГ с целью скрининга и необходимости делать венепункцию для определения этого показателя.

При диагностике первичного гипотиреоза по уровню ТТГ существенным источником ошибок является невозможность полного учета ряда нетиреоидных факторов, влияющих на секрецию этого гормона. Так, голодание, применение ряда лекарственных препаратов (например, рентгеноконтрастных и дофаминовых средств, цитокининов, кордарона) сопровождается изменением уровня ТТГ. Хирургический стресс и лишение сна приводят к исчезновению нормальной импульсной секреции ТТГ в ночное время. Не закрыт вопрос о возможности меньшей биологической активности иммунореактивного ТТГ при тяжелых заболеваниях. В период восстановления состояния у тяжелобольных содержание ТТГ может возрастать существенно выше нормальных значений, хотя больные остаются в эутиреозе. Это повышение ТТГ не следует считать доказательством тиреоидной недостаточности, поскольку истинный первичный гипотиреоз среди госпитализированных больных с высоким уровнем ТТГ обнаруживается лишь в 50% случаев.

Диагностика первичного гипотиреоза по концентрации интратиреоидного стабильного йода (КИСЙ), определяемой in vivo без введения в организм обследуемого каких-либо индикаторов, в том числе и радиоактивного йода с использованием установки для рентгено-флуоресцентного анализа (см. Методические рекомендации № 43 по лучевой диагностике от 2006 г Департамента здравоохранения г. Москвы) позволяет избежать недостатков, указанных выше, при оценке снижения функции ЩЖ по уровню ТТГ в крови. Это связано с тем, что показатель КИСЙ является индикатором уровня гормонообразования в самой ЩЖ т.к. 80% интратиреоидного йода находится в кольце тиреоидных гомонов, которые сразу после синтеза остаются непосредственно в ЩЖ. Снижение гормонообразования в железе отражается на интратиреоидном йоде, который уменьшается до концентрации в 100 мкг/г или до значения, которое находится ниже порога метода (50 мкг/г). В этой связи следует отметить, что при эутиреозе нормальный уровень гормонообразования в ЩЖ отражается на КИСЙ, который составляет не менее 200 мкг/г. Следует подчеркнуть, что по КИСЙ можно, во-первых, прогнозировать перспективность первичного гипотиреоза (например: если гормоны, не синтезируются и КИСЙ ниже 100 мкг/г, то прогноз неблагоприятный в плане пожизненной заместительной терапии, если гормоны имеются в самой ЩЖ и КИСЙ в пределах 200 -700 мкг/г, то выявленные изменения ТТГ носят транзиторный характер), во-вторых, отличить первичный гипотиреоз, развивающийся вследствие нарушения гормонального синтеза в самой железе и гипотиреоз, индуцированный йодом (в этом случае КИСЙ выше 700 мкг/г указывает на прием пациентом йодидов, которые блокировали синтез и секрецию тиреоидных гормонов в кровь).

Следует подчеркнуть, что КИСЙ не коррелирует с уровнем радиоактивного йода, вводимого пациенту с диагностическими целями. Это связано с тем, что КИСЙ отражает только тот йод ЩЖ, который находится в фенольном кольце синтезированных тиреоидных гормонов, а радиоактивный йод, определяемым через 2, 4 и 24 часа после введения, дает возможность судить только о начальной фазе включения йода в фенольное кольцо тиреоидных гормонов.

Таким образом, при аутоиммунном тиреоидите оценка КИСЙ в комплексной диагностике дает возможность выявлять осложнение этого заболевания – гипотиреоз на ранних стадиях и проводить скрининг этого состояния.  Доказано, что при показателе КИСЙ составляющем 50 мкг/г и свидетельствующим об отсутствии гормонообразования в ЩЖ, повышение концентрации ТТГ, характерное для гипотиреоза, может наступить лишь спустя 2 месяца что связано с внетиреоидными компенсаторными механизмами организма, которых хватает только на этот небольшой срок после которого гипотиреоз протоколируется отсутствием стабильного йода в ЩЖ и высоким уровнем ТТГ в крови.

Диффузный токсический зоб. Использование современной лабораторной диагностики (см. выше) позволяет эндокринологу своевременно устанавливать диагноз. При этом патологическом состоянии применение радионуклидных технологий малоинформативно. Метод ренгенофлуоресцентной диагностики функции ЩЖ по концентрации интатиреодного стабильного йода может быть применен при гипертиреозе с целью оценки его патофизиологического механизма. Если гипертиреоз обусловлен диффузным токсическим зобом, то КИСЙ снижена до 100 – 200 мкг/г в связи с тем, что при этом заболевании тиреоидные гормоны не удерживаются в тиреолобулиновом депо ЩЖ и большей частью находятся в крови вызывая тиреотоксикоз. При йодиндуцированном гипертиреозе  (при котором концентрация ТТГ в крови снижена, а уровень сТ₄ и сТ₃ повышен как и при тиреотоксикозе, обусловленном диффузном токсическом зобом) показатель КИСЙ увеличен более 800 мкг/г.

Эндемический зоб. Использование современной лабораторной диагностики (см. выше) позволяет эндокринологу установить диагноз. При этом патологическом состоянии применение радионуклидных технологий малоинформативно. Метод ренгенофлуоресцентной диагностики функции ЩЖ по концентрации интатиреодного стабильного йода может быть применен как контроль эффективности йодной профилактики эндемического зоба. В этой связи следует отметить, что йодную профилактику в районах эндемии зоба для его ликвидации в 1856 году предложили французские врачи Chatin и Prevost. Ранее, в 1823 году Coindet впервые наблюдал индуцированный йодом заболевание – гипертиреоз после добавления к диете жителей йоддефицитного района Франции высушенных морских водорослей. С этого времени во всем мире проводится йодная профилактика. Ряд врачей считает, что в целом для здоровья населения преимущества всеобщей  йодной профилактики с использованием йодированной поваренной соли превосходят по значимости опасность заболевания йодиндуцированными гипо и гипертиреозом. С другой стороны надо отметить, что в последние годы появились сообщения о негативных последствиях многолетней йодной профилактики. Увеличение до 1,5% (т.е. в 3 раза) заболеваемости гипертиреозом наблюдались в Австрии, Голландии, Сербии, США, Тасмании и ФРГ через 10 — 15 лет после начала йодной профилактики, при частоте этого заболевания до её начала — 0,3% — 0,5% . Опубликованы данные об увеличении частоты развития папиллярных раков ЩЖ, увеличение случаев лимфоидной инфильтрации без злокачественных новообразований и изменение структуры патологии ЩЖ через 5 — 15 лет после начала йодной профилактики зобной эндемии.

Представленные выше данные диктуют необходимость проводить йодную профилактику под контролем показателя КИСЙ при скриниговых обследованиях. При обнаружении уровня йода в ЩЖ выше 600 мкг/г йодная профилактика должна быть прервана на 2 месяца и возобновлена при КИСЙ, состовляющей менее 400 мкг/г. Такая тактика позволит избежать йодиндуцированных заболеваний ЩЖ.

Таким образом, рентегофлуоресцентная диагностика функции ЩЖ по концентрации интратиреоидного стабильного йода при диффузных заболеваниях ЩЖ имеет бóльшую значимость, чем радионуклидная диагностика в связи с тем, что позволят 1) определить наличия риска  нарушения функции ЩЖ при профилактических обследованиях; 2) оценить качество индивидуальной, а также  популяционной йодной профилактики,  контроль её эффективности, прогнозировать йодиндуцированные заболевания ЩЖ; 3) диагностировать преходящие и истинные нарушения функции ЩЖ в случае, если эти нарушения установлены по концентрации тиреотропного гормона гипофиза в крови; 4) прогнозировать наличие ошибки при определении концентрации тиреотропного гормона гипофиза в крови за счёт внетиреоидных факторов.

При диффузной патологии органа сцинтиграфия с радионуклидами йода и технеция необходима только в одном случае – для визуализации нетипично (аберантно) расположеной ЩЖ (например в корне языка, средостении, надключичной области и т.п.), или добавочной доли (например пиромидальной), трудно выявляемой при УЗИ. При аутоиммунном тиреоидите, диффузном токсическом зобе, эндемическом зобе эти методы малоинформативны.

Доброкачественные и злокачественные образования ЩЖ.  

Классификация опухолей щитовидной железы представлена в табл.1. Чаще всего встречаются фолликулярные и папиллярные аденомы, реже фолликулярные и папиллярные карциномы. Основными методами диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ в настоящее время считаются УЗИ и ТАБ выявленных опухолевидных образований под контролем ультразвукового исследования. Сочетание этих двух методов не дают 100% вероятности постановки диагноза. В ряде случаев ошибки могут доходить до 15%, т.е в 15 случаев из 100 имеющийся рак ЩЖ не диагностируется. Использование других современных структурных способов диагностики (рентгеновской компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии) пока также существенно не влияют на точность диагностики, хотя значительно удорожают её. Применение радионуклидных технологий оправдано как с целью дифференциальной диагностики так и с целью поисков отдалённых метастазов и рецидивов.  Для этого имеется достаточное количество радиофармацевтических препаратов (РФП) (см. табл.2). Большей частью они предназначены для диагностики дифференцированного рака ЩЖ (фолликулярной и папиллярной карцином). Наиболее востребованными являются РФП, меченные ^99mТс (см. табл.2 №№ 1,4,5,8,10). Это связано с тем, что в лабораториях радионуклидной диагностики названные РФП имеются 24 часа в сутки и 7 дней в неделю и исследования с ними являются доступными по цене.

В настоящее время пространственное разрешение современных радионуклидных гамма-камер и эмиссионных томографов диктует необходимость следующего алгоритма комплексного обследования.

На первом этапе проводится УЗИ, по результатам которого принимается решение о дальнейших этапах исследования. Только при наличии опухолевидных образований на УЗИ решается вопрос о ТАБ в плане возможности пункции из-за размера, а также расположения образования и если имеется возможность – пункцию осуществляют. Проводится сцинтиграфия с ^99mТс–пертехнетатом или радиоактивным йодом (на основании анамнеза должна быть уверенность, что ЩЖ не блокирована случайным приемом йода, хлора, брома или контактом с фтором, в противном случае исследование проводят только через 2 месяца после контакта). Сцинтиграфия с указанными РФП позволяет исключить автономизацию опухолевидного образования. В этом случае опухолевидное образование, выявленное при УЗИ активно накапливает  ^99mТс–пертехнетат или радиоактивный йод т.е. в этом месте ЩЖ имеется очаг гиперфиксации названых РФП, который встречается как правило при автономной аденоме. Особенностью автономного образования, выявляемого только таким способом, является осуществление гормоногенеза в нём без связи с ТТГ и вероятность выброса в кровь избыточного количества тиреоидных гормонов, который может вызвать тиреотоксикоз либо тахикардию и экстрасистолию.

При отсутствии автономизации, опухолевидное образование ЩЖ, выявленное при УЗИ может не визуализироваться с использованием ^99mТс–пертехнетата или радиоактивного йода. В этом случае захват названных РФП тиреоцитами и клетками образования одинаков и составить определенное заключение об этом образовании (злокачественное или доброкачественное) не представляется возможным.

Следующим этапом комплексного обследования при опухолях ЩЖ является сцинтиграфия как правило с ^99mТс–технетрилом, или другими РФП, избирательно накапливающимися в дифференцированных раках  (см. табл.2 №№ 5,6,7). Выбор осуществляется врачом-радиологом в зависимости от  оснащения отделения радионуклидной диагностики. По указанным препаратам до насторящего времени не получено данных, свидетельствующих о существенной эффективности одного из них по сравнению с ^99mТс–технетрилом.

При сцинтиграфии ЩЖ через 30 — 40 минут после внутривенного введения 500 — 700 МБк  ^99mТс–технетрила очаг гиперфиксации в образовании, выявленном при УЗИ, свидетельствует о том, что в этом участке увеличены кровоток, число митохондрий и активность митохондриальной малатдегидрогеназы, а также происходит пассивная диффузия в цитоплазму клетки ^99mТс–технетрила, благодаря отрицательному трансмембранному потенциалу.  Поскольку, опухолевые клетки по сравнению с нормальными обладают более высоким кровотоком, числом митохондрий и активностью митохондриальной малатдегидрогеназы, а также высоким трансмембранным потенциалом, это объясняет повышенное включение этого РФП в доброкачественные и злокачественные опухоли (фолликулярная аденома, фолликулярная и папиллярная карцинома).  Следует подчеркнуть, что по интенсивности гиперфиксации РФП в образовании ЩЖ на сцинтиграмме не всегда возможно отдифференцировать фолликулярную аденому от фолликулярнай карциномы, хотя в принципе чем выше накопление, тем выше вероятность, что опухоль ЩЖ, в которой выявлена такая гиперфиксация — злокачественная. Решающим в постановке диагноза является ТАБ с последующим цитологическим исследованием либо оперативное вмешательство со срочным гистологическим исследованием.

При выявлении на сцинтиграмме очага гиперфиксации в ЩЖ следующим этапом обязательно проводится исследование грудной клетки до диафрагмы с целью поиска очагов гиперфиксации в средостении, легких лимфоузлах. При их обнаружении показана пункционная биопсия этих участков.

После оперативных вмешательств по поводу дифференцированного рака ЩЖ сцинтиграфия шеи и грудной клетки с соответствующими РФП (см. табл. 2, №№ 3,4,5,6,7) через  определенные сроки после операций, указываемые онкологами, позволяет выявить рецидивы и метастазы, которые визуализируются как очаги гипрефиксации этих РФП.

При подозрении на метастазы рака ЩЖ в скелет проводится сцинтиграфия всего скелета с ^99mТс-пирофотехом или ^99mТс-технефором (см. табл.2, № 10).

При подозрении на медуллярную карциному или лимфому ЩЖ проводится сцинтиграфия с РФП, избирательно накаливающихся в этих опухолях (см. табл.2, №№ 8,9).

Заключение.

Из представленного выше видно, что методы радионуклидной и рентгенофлуоресцентной диагностики занимают определенное место в современной комплексной диагностике и контроле лечения заболеваний ЩЖ.

При диффузной патологии органа сцинтиграфия с радионуклидами йода и технеция необходима только в одном случае – для визуализации нетипично расположенной ЩЖ (например в корне языка, средостении, надключичной области и т.п.), или добавочной доли (например пиромидальной), трудно выявляемой при УЗИ. При аутоиммунном тиреоидите, диффузном токсическом зобе, эндемическом зобе эти методы малоинформативны. Рентгенофлуоресцентная диагностика функции ЩЖ по концентрации интратиреоидного стабильного йода при диффузных заболеваниях ЩЖ имеет бóльшую значимость, в связи с тем, что позволят 1) определить наличия риска  нарушения функции ЩЖ при профилактических обследованиях;    2) оценить качество индивидуальной, а также  популяционной йодной профилактики,  контроль её эффективности, прогнозировать йодиндуцированные заболевания ЩЖ; 3) диагностировать преходящие и истинные нарушения функции ЩЖ в случае, если эти нарушения установлены по концентрации тиреотропного гормона гипофиза в крови; 4) прогнозировать наличие ошибки при определении концентрации тиреотропного гормона гипофиза в крови за счёт внетиреоидных факторов.

При очаговых образованиях ЩЖ в настоящее время имеются разнообразные РФП для дифференциальной диагностики опухолей, уточнения их стадии и распространенности, оценки метастатического поражения, что делает сцинтиграфию и радионуклидную эмиссионную компьютерную томографию незаменимым методом в основном при контроле эффективности лечения этой патологии.

 

Рекомендуемая литература.

 

1. Диагностика функции щитовидной железы с использованием рентгено-флуоресцентного определения концентрации интратиреоидного стабильного йода. Методические рекомендации № 43 Департамента здравоохранения г. Москвы. М. 2006, 16 с.
2. Ю.Б Лишманов, В.И. Чернов (редактора) Радионуклидная диагностика для практических врачей. Томск, 2004, с. 294-307.
3. С.К. Терновой (редактор). Серия «КАРМАННЫЕ АТЛАСЫ ПО ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКЕ» С.П.Паша, С.К. Терновой. Радионуклидная диагностика. М. 2008,с. 21-26.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 1

Классификация опухолей щитовидной железы

Источник развития	Гистологическая структура опухолей щитовидной железы
	доброкачественные	злокачественные
А-клетки (фолликулярные)	Фолликулярная аденома Папиллярная аденома Трабекулярная аденома	Фолликулярная карцинома Папиллярная карцинома Недифференцированный рак
В-клетки (клетки Ашкенази)	Фолликулярная аденома Папиллярная аденома Трабекулярная аденома	Фолликулярная карцинома Папиллярная карцинома Недифференцированный рак
С-клетки (парафолликулярные)	Солидная аденома	Солидный рак с амилоидозом стромы (медулярный)
Метаплазированный эпителий. Неэпителиальные клетки	Фиброма, лейомиома, гемангиома, тератома и др	Лимфосаркома, ретикулосаркома, фибросаркома, гемангиэндателио-ма, гемангиперицитома
Эпителиальные или неэпителиальные клетки	Неклассифицируемые опухоли

Таблица 2

Радиофарпрепараты, используемые для диагностики опухолей щитовидной железы

и выявления их послеоперационных рецидивов и метастазов

№ п/п	Радиофарпрепарат	Применение
1	99mТс-пертехнетат	Рутинная сцинтиграфия ЩЖ с целью индикации автономных аденом и нефункционирующих узлов
2	123I-йодид натрия	Рутинная сцинтиграфия ЩЖ и, в случае необходимости, для уточнения результатов исследования с 99mТс-пертехнетатом
3	131I-йодид натрия	Индикация метастазов диффернцированного рака ЩЖ при удаленной железе на фоне стимуляции реверсивным ТТГ
4	99mТс -метоксиизобутил- изонитрил (технетрил, МИБИ)	Диагностика диффернцированного рака ЩЖ и его метастазов, фолликулярной аденомы
5	99mТс -тетрофосмин (МИОВЬЮ)	Диагностика диффернцированного рака ЩЖ и его метастазов, фолликулярной аденомы
6	201Tl-хлорид	Диагностика диффернцированного рака ЩЖ и его метастазов, фолликулярной аденомы
7	18F-фтордеоксиглюкоза	Диагностика диффернцированного рака ЩЖ и его метастазов
8	99mТс -карбомек, 123I -МИБГ	Индикация медуллярной карциномы ЩЖ
9	67Ga-цитрат	Визуализация лимфомы
10	99mТс-пирфотех, 99mТс-технефор	Индиткация метастазов рака ЩЖ в скелет